Mutacje somatyczne w mózgowych malformacjach korowych AD 6

Wszystkie mutacje można łatwo zwalidować za pomocą subklonowania. Chociaż warianty somatyczne obecne na wysokich częstotliwościach alleli były łatwo wykrywane przy użyciu sekwencjonowania Sangera, udział zmutowanego allelu był zawyżony, do tego stopnia, że interpretowano je jako mutacje w linii płciowej (figura 2D i fig. S4 w dodatkowym dodatku) . Osiem zidentyfikowanych mutacji mozaikowych wykazuje bardzo mocne dowody patogenności (tabele S10 i S11 w dodatkowym dodatku). Trzy zostały zgłoszone wcześniej, przewiduje się, że wynikiem będzie niekonserwatywna substytucja missense reszty aminokwasowej, która jest mutantem u innych pacjentów, trzy są przewidywane jako zerowe allele (jeden nonsens, jedno splicing i jedno przesunięcie ramki odczytu), a jeden jest mutacja missense w LIS1; sekwencja aminokwasów LIS1 jest wysoce konserwatywna i praktycznie identyczna między myszą a człowiekiem. Przewidywana proporcja komórek krwi niosących mutację (Tabela 1) została obliczona poprzez podwojenie częstości odczytu naprzemiennego allelu dla heterozygotycznych autosomalnych mutacji u obu płci i dla mutacji związanych z X u samic. W przypadku mutacji w genach związanych z X u samców przewidywana zawartość procentowa zmutowanych komórek była równa częstotliwości odczytu alleli alternatywnych. Nasze dane sugerują, że fenotypy ośrodkowego układu nerwowego (ryc. S5 w dodatkowym dodatku) mogą występować w związku z mutacjami wykrywalnymi w zaledwie około 10% komórek krwi obwodowej, chociaż odsetek komórek zmutowanych w mózgu nie jest znany.
Aby określić swoistość naszego panelu genów, porównaliśmy liczbę synonimicznych wariantów (cichy, niekodujący i synonimiczny) z liczbą rzadkich wariantów zmieniających białka w genach, które były silnie związane z tylko jednym fenotypem w obrębie trzech fenotypów reprezentowanych w genie. panel (tabela S1 w dodatkowym dodatku). Wystąpiła podobna liczba synonimicznych wariantów na osobę w trzech fenotypach (P = 0,82 według dokładnego testu Fishera) (ryc. S6 w Dodatku uzupełniającym), podczas gdy rzadkie mutacje zmieniające białka były silnie wzbogacone w geny uprzednio związane z każdą diagnozą (P <0,001 według dokładnego testu Fischera) (Tabela oraz Rys. S6 i Tabela Na przykład wiadomo, że mutacje DCX powodują zespół podwójnej kory mózgowej, a w naszym panelu rzadkie, zmieniające białka mutacje w DCX były silnie związane z fenotypem podwójnej kory mózgowej, a nie z innymi stanami, podczas gdy synonimiczne zmiany w DCX były jednakowe. wspólne dla różnych fenotypów. To silnie sugeruje, że rzadkie mutacje zmieniające białka są patogenne.
Tabela 2. Tabela 2. Wykrywane fenotypy i rozkłady typów mutacji chorobotwórczych
[podobne: poradnia psychologiczna katowice, na zdrowie po grecku, Psychoterapia poradnia psychologiczna katowice Warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: lista oczekujących do sanatorium nfz na zdrowie po grecku poradnia psychologiczna katowice