Mutacje somatyczne w mózgowych malformacjach korowych AD 8

Wykryto patogenne warianty u ośmiu osób z pachygrią (17%), z których jedna (uczestnik PAC-902) miała allogeniczny allel w TUBB2B w stanie mozaiki (R380P, częstotliwość odczytu allelu naprzemiennego, 23%).18 MRI wykazało przednią pachygyrię; polimikrogieria ciemieniowa, potyliczna i czasowa; mały dysplastyczny móżdżek; hipoplastyczne mosty; i niedorozwojowe nerwy wzrokowe (Figura 3A); cechy te były zgodne z fenotypem TUBB2B.19 Ten uczestnik przeszedł wcześniej obszerną ocenę, obejmującą sekwencjonowanie całego egzonu, które nie ujawniło żadnych potencjalnych wariantów. Przegląd danych z sekwencjonowania całego egzonu wykazał wariant mozaikowy, ale został odfiltrowany w wyniku małego zasięgu (4 ×).
Mutacje w DYNC1H1 i nowych genach kandydujących
Dwaj uczestnicy (BFP-601 i PMG-17401, obaj mieli pachygyrię) mieli mutacje de novo w DYNC1H1 (E561G i R3344Q) (Tabela S5 w Dodatku Aneks). W równoległym badaniu wykryliśmy mutacje de novo w DYNC1H1 u dwóch innych uczestników (PAC-1601 i LIS-8201, obaj mieli pachygyrię) poprzez sekwencjonowanie całego egzonu, co pozwoliło na dalsze wykrycie fenotypu radiologicznego tego zaburzenia ( Figura 3B i 3C). Te cztery osoby miały uderzająco podobne wyniki badania MRI, z zaburzeniami w tylnej części pachygrii i ciałem modzelowatym (ryc. 3B i tabela S12 w dodatkowym dodatku). Mutacje w DYNC1H1 wiążą się z neuropatią obwodową20, a ostatnio z wadami mózgu, głównie z rozproszoną polimikrogrią z pogrubionym ciałem modzelowatym [21]. Jednak osoba z tą samą mutacją, co uczestnik PMG-17401 (R3344Q), również posiadała pałygirię dominującą w tylnej części ciała21. Te cztery nowe przypadki dodatkowo potwierdzają rolę mutacji DYNC1H1 w wadach mózgu i sugerują, że dominująca w tylnej części pachygyria jest charakterystyczną cechą obrazowania stanów związanych z mutacjami w tym genie. Znaleźliśmy również wcześniej niezgłoszony wariant w KIF5C (A268S) i warianty w trzech kandydujących genach, które posiadają dalsze badania – KIF7 (G94D), KIF1A (R18W) i KIF26A (Q455R) (Tabela S5 w Dodatkowym dodatku). Wszystkie warianty zostały przewidziane przez PolyPhen-2 jako prawdopodobnie uszkadzające i były nieobecne w populacji kontrolnej, ale identyfikacja dodatkowych alleli w przyszłych badaniach będzie wymagana, zanim wskazane warianty mogą zostać uznane za przyczynowo-skutkowe (patrz Dodatek dodatkowy).
Dyskusja
Stosując ukierunkowane podejście obejmujące głębokie sekwencjonowanie nowej generacji o dużym zasięgu, zidentyfikowaliśmy prawdopodobne mutacje u 17% uczestników badania i odkryliśmy, że znaczna część tych mutacji (30%) stanowiła mozaika, z mutacją obecną w niektórych, ale nie wszystkie komórki krwi obwodowej i prawdopodobnie podobna mozaika w tkance mózgowej
[patrz też: promazyna, benfotiamina, dzianina dresówka ]

Powiązane tematy z artykułem: benfotiamina dzianina dresówka promazyna