Mutacje somatyczne w mózgowych malformacjach korowych AD 8

Wykryto patogenne warianty u ośmiu osób z pachygrią (17%), z których jedna (uczestnik PAC-902) miała allogeniczny allel w TUBB2B w stanie mozaiki (R380P, częstotliwość odczytu allelu naprzemiennego, 23%).18 MRI wykazało przednią pachygyrię; polimikrogieria ciemieniowa, potyliczna i czasowa; mały dysplastyczny móżdżek; hipoplastyczne mosty; i niedorozwojowe nerwy wzrokowe (Figura 3A); cechy te były zgodne z fenotypem TUBB2B.19 Ten uczestnik przeszedł wcześniej obszerną ocenę, obejmującą sekwencjonowanie całego egzonu, które nie ujawniło żadnych potencjalnych wariantów. Przegląd danych z sekwencjonowania całego egzonu wykazał wariant mozaikowy, ale został odfiltrowany w wyniku małego zasięgu (4 ×).
Mutacje w DYNC1H1 i nowych genach kandydujących
Dwaj uczestnicy (BFP-601 i PMG-17401, obaj mieli pachygyrię) mieli mutacje de novo w DYNC1H1 (E561G i R3344Q) (Tabela S5 w Dodatku Aneks). W równoległym badaniu wykryliśmy mutacje de novo w DYNC1H1 u dwóch innych uczestników (PAC-1601 i LIS-8201, obaj mieli pachygyrię) poprzez sekwencjonowanie całego egzonu, co pozwoliło na dalsze wykrycie fenotypu radiologicznego tego zaburzenia ( Figura 3B i 3C). Te cztery osoby miały uderzająco podobne wyniki badania MRI, z zaburzeniami w tylnej części pachygrii i ciałem modzelowatym (ryc. 3B i tabela S12 w dodatkowym dodatku). Mutacje w DYNC1H1 wiążą się z neuropatią obwodową20, a ostatnio z wadami mózgu, głównie z rozproszoną polimikrogrią z pogrubionym ciałem modzelowatym [21]. Read more „Mutacje somatyczne w mózgowych malformacjach korowych AD 8”

Mutacje somatyczne w mózgowych malformacjach korowych AD 9

Dane sugerują, że podgrupa osób z mutacjami somatycznymi wpływającymi na mózg ma mutację na wykrywalnych poziomach we krwi, w zaledwie 5% odczytów DNA, co odpowiada mutacji heterozygotycznej w 10% komórek. Jednak 63% mutacji mozaikowych wykrytych za pomocą sekwencjonowania nowej generacji było niewykrywalnych przy bezpośrednim sekwencjonowaniu Sangera, co sugeruje, że wykrywanie wymaga wysokiej sekwencji pokrycia zapewnianej przez panele następnej generacji (idealnie 500 ×, wytwarzające naprzemienny zakres alleli > 20 ×, zakładając, że allel jest obecny w co najmniej 10% komórek), ponieważ sekwencjonowanie kliniczne lub konwencjonalne sekwencjonowanie całego egzomu zazwyczaj obejmuje pokrycie 40 do 80 x. Po wcześniejszym stwierdzeniu, że sekwencjonowanie Sanger ma próg wykrywania w przybliżeniu od 15 do 20%. [14] Obserwowaliśmy, że mutacje mozaiki obecne na wyższych poziomach (od 60 do 70% komórek) miały tendencję do przypominania wariantów linii płciowej, gdy zastosowano sekwencjonowanie Sanger. Dlatego wydaje się, że chemia Sangera ma ograniczenia po obu stronach spektrum wykrywalności: jest niewrażliwa na niski poziom mozaikowatości i źle interpretuje wysoki poziom mozaiki jako konstytutywny. Nie sprawdziliśmy funkcjonalnie wszystkich mutacji w linii płciowej i somatycznej, ale nasze kryteria patogenności były konserwatywne. Spośród 27 wykrytych mutacji, 12 zostało zgłoszonych jako patogenne (Tabela S11 w Uzupełniającym Dodatku), a kolejne 10 było funkcjonalnie zerowymi mutacjami (przesunięcie ramki odczytu, istotne miejsce splicingu lub bzdura) w genach uprzednio ustalonych w celu spowodowania wad rozwojowych mózgu po zmutowaniu . Read more „Mutacje somatyczne w mózgowych malformacjach korowych AD 9”

Długoterminowy wpływ szpitala na wyniki w zakresie śmiertelności w Anglii AD 4

Pierwszą z nich była międzyregionowa analiza różnic w różnicach, w której porównano zmiany w zakresie śmiertelności w czasie między regionem północno-zachodnim a resztą Anglii pod kątem warunków, które były lub nie były powiązane z zachętami finansowymi. Druga była analizą o potrójnej różnicy, w której porównano zmiany śmiertelności w czasie pomiędzy warunkami związanymi z zachętami finansowymi w regionie północno-zachodnim a resztą Anglii, a następnie odjęto zmiany w zakresie śmiertelności w czasie pomiędzy regionem północno-zachodnim a resztą. Anglii dla warunków, które nie były związane z zachętami programowymi. Oszacowaliśmy skutki połączenia wszystkich trzech warunków związanych z zachętami, dla połączenia wszystkich pięciu warunków niezwiązanych z zachętami i dla każdego indywidualnego warunku. Mierzyliśmy śmiertelność specyficzną dla danego stanu, wykorzystując całkowity współczynnik przyjęć w całym okresie badania, aby zapewnić, że połączona seria śmiertelności nie odzwierciedlała zmian we względnej wielkości pacjentów przyjmowanych w różnych warunkach. Aby uwzględnić tendencje czasowe, we wszystkich analizach uwzględniliśmy wskaźnik dla każdego z 20 okresów kwartalnych. Aby uwzględnić różnice między szpitalami, przypisaliśmy wskaźnik do każdego szpitala w analizie indywidualnych warunków i przypisaliśmy wskaźnik do każdej kombinacji szpitala i stanu w połączonych analizach. Read more „Długoterminowy wpływ szpitala na wyniki w zakresie śmiertelności w Anglii AD 4”

Długoterminowy wpływ szpitala na wyniki w zakresie śmiertelności w Anglii AD 2

Przez kolejne 6 miesięcy zachęty finansowe przyznawano na podstawie trzech kryteriów. Dostawcy, których wyniki w tym okresie były wyżej niż mediana z pierwszego roku, otrzymali premię osiągnięcia . Ci, którzy otrzymali tę premię za osiągnięcia, mieli wtedy prawo do dwóch kolejnych płatności, które zostały przyznane szpitalom w górnym kwartylu za lepszą wydajność, a tym z dwóch pierwszych kwartyli za absolutną skuteczność. W ciągu pierwszych 18 miesięcy nie było kar ani potrącanie odsetka zwrotu dla słabych wykonawców (tych, którzy nie kwalifikują się do świadczenia za wyniki). Po pierwszym 18-miesięcznym okresie struktura zachęt finansowych ponownie się zmieniła. Zamiast premii, stała część przewidywanego dochodu szpitala została potrącona i wypłacona tylko w przypadku osiągnięcia wymaganych progów wydajności. Wskaźniki wydajności pozostały niezmienione, a wymagane poziomy osiągnięć były oparte na wynikach jakości, które zostały osiągnięte przez każdy szpital w pierwszym roku programu Advancing Quality. Read more „Długoterminowy wpływ szpitala na wyniki w zakresie śmiertelności w Anglii AD 2”

Randomizowane badanie porównujące terapie żylaków AD 8

Jednak skuteczna ablacja wielkich żył odpiszczelowych po 6 tygodniach wystąpiła znacznie rzadziej po leczeniu pianą (całkowita ablacja, 55%, częściowa ablacja z segmentem patologicznym i brak refluksu, 23%) niż po operacji (całkowita ablacja, 84%; częściowa ablacja, 6%) lub leczenie laserem (całkowita ablacja, 83%, częściowa ablacja, 8%). Wskaźniki ablacji obserwowanej, w szczególności w przypadku skleroterapii piankowej, były niższe niż w niektórych wcześniejszych badaniach, w których zastosowano mniej ścisłe definicje sukcesu, 1, 6, 10, 14, ale były podobne do wskaźników zgłoszonych w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, w których zastosowano definicje Sukces techniczny, który był podobny do naszego.12,15 W przeciwieństwie do oceny ablacji w poprzednich badaniach, ustaliliśmy, czy ablacja była całkowita czy częściowa na podstawie dwustronnych ultrasonograficznych skanów uzyskanych przez niezależnych, akredytowanych technologów naczyniowych, a nie przez chirurgów, którzy przeprowadził leczenie. Rozbieżność między miarami klinicznymi sukcesu i sukcesem technicznym zaobserwowanymi w tym badaniu zaobserwowano również w innych badaniach dotyczących leczenia żylaków.18,19 W przypadku pacjentów poddawanych leczeniu laserem jednoczesne leczenie żylaków pozostaje kontrowersyjne16. Poprzednie, jednoośrodkowe badanie wykazało znaczną poprawę wyniku AVVQ po 6 tygodniach u pacjentów poddanych flebektomii jednocześnie z laseroterapią, w porównaniu z pacjentami poddanymi laseroterapii w monoterapii. 33 W naszym badaniu uczestnicy grupy laserów otrzymywali leczenie skierowane na główną żyłę odpiszczelową, bez współistniejących flebektomii (z wyjątkiem jednego ośrodka). Nie stwierdziliśmy istotnych różnic w wartości AVVQ wśród pacjentów poddawanych leczeniu laserem w porównaniu z zabiegiem chirurgicznym po 6 tygodniach, pomimo stosowania jednoczesnych flebektomii w grupie operacyjnej.
Należy uznać ograniczenia naszych badań. Read more „Randomizowane badanie porównujące terapie żylaków AD 8”

Dwuletni wynik z magnetycznie lewitowaną pompą serca w niewydolności serca

We wczesnej analizie tej próby stwierdzono, że zastosowanie pompy z przepływem ciągłym z przepływem magnetycznym z przepływem lewitującym poprawiło wyniki kliniczne w porównaniu z mechaniczną, osiową pompą o stałym przepływie, w wieku 6 miesięcy u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca. Metody
W randomizowanej próbie nieinności i przewagi porównaliśmy pompę odśrodkową z pompą osiową u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca, niezależnie od zamierzonego celu wsparcia (pomost do transplantacji lub terapii docelowej). Złożony pierwotny punkt końcowy był przeżywany po 2 latach od wystąpienia udaru powodującego niepełnosprawność (z udarem wyłączającym wskazanym przez zmodyfikowany wynik Rankina> 3, wyniki wahały się od 0 do 6, z wyższymi punktami wskazującymi na poważniejszą niepełnosprawność) lub przeżywaniem wolnym od reoperacji w celu zastąpienia lub usuń wadliwe urządzenie. Margines niezależności dla różnicy ryzyka (grupa pomp wirowych minus grupa pomp z przepływem osiowym) wynosił -10 punktów procentowych.
Wyniki
Z 366 pacjentów 190 zostało przydzielonych do grupy pomp z przepływem odśrodkowym, a 176 do pompy z przepływem osiowym. Read more „Dwuletni wynik z magnetycznie lewitowaną pompą serca w niewydolności serca”

Zachęty finansowe i podatne populacje – czy alternatywne modele płatności będą pomocne czy boli

Istnieje powszechna zgoda, że zwrot kosztów za usługę jest zbyt mały, aby zachęcić do świadczenia skutecznej opieki o wysokiej wartości. W konsekwencji, Medicare i inni płatnicy coraz częściej przechodzą na alternatywne modele płatności (APM), które zakłócają system opłat za usługę poprzez włączenie docelowych jakości i kosztów do zwrotu kosztów. Przykłady obejmują odpowiedzialne organizacje opiekuńcze (ACO), które mają dostawców odpowiedzialnych za spełnienie rocznych docelowych kosztów i jakości oraz powiązane programy płatności, które sprawiają, że są odpowiedzialne za osiąganie celów kosztowych i jakości podczas 30-, 60- lub 90-dniowych epizodów opieki. W najlepszym scenariuszu klinicyści zareagują na zachęty APM, poprawiając koordynację i integrację opieki, co może przynieść szczególne korzyści słabszym populacjom o wyższym niż przeciętne zapotrzebowaniu medycznym i społecznym. Z drugiej strony mogą istnieć zachęty dla klinicystów do unikania opieki nad tymi grupami, które są narażone na wysokie koszty lub słabe wyniki po części z powodu czynników, które nie są kontrolowane przez lekarzy. Read more „Zachęty finansowe i podatne populacje – czy alternatywne modele płatności będą pomocne czy boli”

Potencjalne skutki dla zdrowia publicznego obniżania poziomu nikotyny w papierosach w Stanach Zjednoczonych ad 7

Ponieważ taka polityka nigdy nie została uchwalona, reakcje na tę politykę są trudne do przewidzenia. Wykorzystaliśmy formalny proces pozyskiwania ekspertów, aby uzyskać wiarygodne szacunki prawdopodobnych reakcji behawioralnych. Chociaż stosowaliśmy rygorystyczny protokół opracowany w celu zminimalizowania stronniczości przy wyborze ekspertów i uzyskiwaniu ich opinii, oceny ekspertów są ostatecznie subiektywne. Pomimo dużej różnicy w wielkości szacowanych skutków polityki dotyczącej zaprzestania palenia tytoniu oraz inicjowania i przestawiania się na produkty nieposkromione, kierunek ocen ekspertów był spójny, co znalazło odzwierciedlenie w pozytywnych wynikach w zakresie zdrowia publicznego prognozowanych w całym zakresie symulacji. Wyniki te są zasadniczo zgodne z ustaleniami sugerującymi, że stosowanie papierosów o bardzo niskim poziomie nikotyny może skutkować zwiększeniem odsetka osób rzucających palenie, próbami rzucenia palenia i zamiarami rzucenia palenia (jak pokazano w badaniach empirycznych 30-36) oraz spadkiem liczby papierosów wypalanych dziennie, objętość zaciągnięć i biomarkerów ekspozycji (jak wykazano w kilku badaniach31,33,37-41). Read more „Potencjalne skutki dla zdrowia publicznego obniżania poziomu nikotyny w papierosach w Stanach Zjednoczonych ad 7”

Potencjalne skutki dla zdrowia publicznego obniżania poziomu nikotyny w papierosach w Stanach Zjednoczonych czesc 4

W 2015 r. Stosowaliśmy wskaźniki zaprzestania palenia w celu zaprzestania palenia zarówno papierosów, jak i niepalonych wyrobów tytoniowych. W scenariuszu bazowym zakładano, że wiek poszczególnych dawek początkowych i przypadków zaprzestania leczenia będzie stały przez wszystkie lata, bez konieczności wprowadzania nowego produktu (a zatem bez zmiany produktu lub nowego podwójnego zastosowania) po 30 roku życia. Założenie to zostało złagodzone w scenariuszu politycznym, który pozwalał na przyjmowanie niepalonego tytoniu wśród osób palących w każdym wieku, zarówno w charakterze podwójnego użytkownika, jak i przełącznika produktów. Podczas opracowywania modelu przeprowadziliśmy analizy wrażliwości, które umożliwiły zmianę produktu w scenariuszu bazowym, która nie miała istotnego wpływu na wyniki. Read more „Potencjalne skutki dla zdrowia publicznego obniżania poziomu nikotyny w papierosach w Stanach Zjednoczonych czesc 4”

Klonalne proliferacje komórek zakażonych wirusem Epsteina-Barr w preinwazyjnych zmianach związanych z rakiem nosogardzieli ad 6

Dane wykazują ukryte zakażenie EBV wszystkich komórek we wszystkich 11 próbach zmian przedinwazyjnych. Obecność pojedynczej klonalnej postaci EBV w tych zmianach sugeruje, że dysplazja nosowa lub rak in situ jest przedmiotem indukowanej przez EBV proliferacji komórkowej i że zakażenie EBV poprzedza nabycie inwazyjności przez te guzy. Rzadkie przypadki dysplazji błony śluzowej jamy nosowo-gardłowej wykryto podczas badania przesiewowego nosogardła podczas intensywnych badań przesiewowych w prowincji Guangdong w Chinach. 9 Zmiany chorobowe charakteryzowały się pogrubieniem warstwy nabłonkowej, utratą prawidłowej stratyfikacji, nieprawidłowymi cechami morfologicznymi i pleomorficznymi jądrami 9. Jednak te próbki nie były analizowane pod kątem infekcji EBV. Read more „Klonalne proliferacje komórek zakażonych wirusem Epsteina-Barr w preinwazyjnych zmianach związanych z rakiem nosogardzieli ad 6”