Wariantowa kinaza jelitowa w młodzieńczej padaczce mioklonicznej

W młodzieńczej padaczce mioklonicznej dane są ograniczone na podstawie genetycznej sieci sprzyjających drgawkom z rozproszonymi polisami na elektroencefalografii (EEG) i subtelnej mikroskopowej dysplazji mózgu zwanej mikrodysgenezą. Metody
Korzystając z sekwencjonowania Sangera, zsekwencjonowaliśmy egzomy sześciu członków dużej rodziny dotkniętych młodzieńczą padaczką miokloniczną i potwierdziliśmy koseregację we wszystkich 37 członkach rodziny. Przebadaliśmy dodatkowo 310 pacjentów z tym zaburzeniem pod kątem wariantów analizy krzywej topnienia DNA i ukierunkowanego sekwencjonowania DNA w czasie rzeczywistym genu kodującego kinazę komórek jelitowych (ICK). Wyliczyliśmy logarytm Bayesa dla wyników prawdopodobieństwa (LOD) dla wariantów kosegregacji, ilorazów szans w skojarzeniu z przypadkami i częstości alleli w bazie danych agregacji genomu. Przeprowadziliśmy testy funkcjonalne wpływu wariantów na mitozę, apoptozę i promieniową migrację neuroblastów in vitro i przeprowadziliśmy badania wideo-EEG u myszy pozbawionych kopii Ick.
Wyniki
Wariant K305T (c.914A . C), skorelowany z epilepsją lub polyspikes na EEG u 12 członków rodziny dotkniętych młodzieńczą padaczką miokloniczną. Zidentyfikowaliśmy 21 patogennych wariantów ICK u 22 z 310 dodatkowych pacjentów (7%). Cztery silnie połączone warianty (K220E, K305T, A615T i R632X) upośledzały mitozę, wyjście z cyklu komórkowego i promieniową migrację neuroblastów, jednocześnie promując apoptozę. Konwulsje toniczno-kloniczne i polyspikes na EEG przypominające drgawki w młodzieńczej młodzieńczej padaczce mioklonicznej występowały częściej w nokautowych myszach heterozygotycznych niż u myszy typu dzikiego (P = 0,02) podczas lekkiego snu ze znieczuleniem izofluranem.
Wnioski
Nasze dane dostarczają dowodów, że heterozygotyczne warianty w ICK powodowały młodzieńczą padaczkę miokloniczną u 7% pacjentów włączonych do naszej analizy. Wariant ICK wpływa na procesy komórkowe, które pomagają wyjaśnić mikrodysgenezę i sieci polyspike obserwowane w EEG w młodzieńczej padaczce mioklonicznej. (Finansowane przez National Institutes of Health i inne.)
[podobne: leczenie alkoholizmu, autyzm terapia, leczenie kanałowe ]

Powiązane tematy z artykułem: autyzm terapia leczenie alkoholizmu leczenie kanałowe